L


Patofisiologi dan Penatalaksanaan Dislipidemia


Alwi Shahab

Dipublikasi : 1 Juni 2013

I. Pendahuluan

Penyakit kardiovaskular dapat terjadi akibat pengaruh berbagai faktor risiko antara lain hipertensi, merokok, dislipidemia, diabetes melitus dan obesitas, namun dari beberapa penelitian klinis dan epidemiologi menunjukkan bahwa faktor risiko yang paling dominan adalah dislipidemia. Pemahaman tentang peranan dislipidemia dalam patofisiologi aterosklerosis semakin meningkat sejak 30 tahun terakhir, dimana dari penelitian di 7 negara Eropa didapatkan bahwa angka kematian akibat penyakit kardiovaskular lebih tinggi di negara-negara yang kadar kolesterol dan LDL kolesterol penduduknya tinggi. Gangguan metabolisme lipoprotein, terutama peningkatan kadar LDL kolesterol dan menurunnya kadar HDL kolesterol berperan penting dalam patogenesis terjadinya aterosklerosis koroner yang kemudian akan menyebabkan infark miokard akut dengan segala akibatnya. Studi-studi klinis seperti PROVE-IT (the Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy), TNT (Treating to New Targets) dan IDEAL (Incremental Decrease in Clinical End-point Through Aggressive Lipid Lowering) trials telah melakukan pengujian hipotesis “ the lower, the better “ dan membuktikan bahwa pemberian terapi statin yang lebih agresif dengan pencapaian target kadar LDL kolesterol yang lebih rendah, disertai dengan perbaikan luaran klinis. Selain menurunkan kadar LDL kolesterol (lipid lowering effect), statin juga memiliki pleiotropic effect, yaitu efek lain yang menguntungkan seperti anti inflamasi, efek imunomodulasi dan perbaikan disfungsi endotel. Penelitian terbaru dari Kairo Mesir, membuktikan bahwa pemberian atorvastatin 10 mg pada pasien-pasien DM tipe 2 dengan kadar kolesterol normal dan tanpa disertai penyakit jantung koroner, dapat memperbaiki disfungsi endotel.


II. Lipid dan Lipoprotein

Lipid adalah senyawaan kimiawi yang bersifat tidak larut didalam air, dimana didalam tubuh terdapat 3 jenis yaitu kolesterol, trigliserida dan fosfolipid. Kolesterol merupakan lipid yang penting untuk pertumbuhan dan keutuhan sel. Kolesterol dapat diperoleh dari diet atau disintesis oleh sel secara de novo. Absorpsi trigliserida berlangsung secara sempurna sedangkan absorpsi kolesterol berkisar antara 30-50%. Sintesis endogen dari kolesterol didalam hati dikendalikan oleh enzim mikrosomal yaitu 3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA (HMG-CoA) reductase. Lipid ditranspor didalam plasma sebagai komponen dari kompleks lipoprotein. Lipoprotein merupakan partikel-partikel kompleks yang dibentuk dari ratusan molekul2 lipid dan protein. Protein yang dikandungnya disebut apolipoprotein yang mengisi permukaan dari molekul lipoprotein. Apolipoprotein memungkinkan lipid dapat larut dalam lingkungan air dan memainkan peran penting dalam regulasi transpor lipid dan metabolisme lipoprotein. Lipoprotein diklasifikasi berdasarkan densitasnya, sebagai berikut :


  1. Kilomikron —> Berperan dalam transpor trigliserida dari usus halus melalui pembuluh limfe menuju plasma
  2. Very Low Density Lipoprotein (VLDL) —> Secara endogen mengangkut kolesterol dan trigliserida yang disintesis oleh sel.
  3. Low Density Lipoprotein (LDL) —> Merupakan alat transpor utama bagi kolesterol dan diambil oleh reseptor2 LDL pada sel-sel hati dan sel-sel perifer, jadi berperan dalam melepaskan komponen kolesterol untuk memenuhi kebutuhan sel.
  4. High Density Lipoprotein (HDL) —> berperan dalam memediasi transpor balik kolesterol dari jaringan perifer menuju hati.

Peningkatan kadar lipoprotein, kecuali HDL, merupakan dasar dari patofisiologi dislipidemia.


III. Pembentukan dan Transpor Lipid

Terdapat 3 jalur utama yang berperan dalam pembentukan dan transpor lipid didalam tubuh, antara lain : jalur eksogen, jalur endogen dan jalur transpor balik kolesterol (reverse cholesterol transport).

1. Jalur Eksogen

Setelah lemak dalam makanan mengalami pencernaan dan absorpsi, TG dan kolesterol akan dipaket dalam bentuk kilomikron didalam sel-sel epitel usus halus. Kilomikron selanjutnya akan dialirkan melalui sistem limfe usus halus.

Didalam darah, kilomikron yang beredar akan masuk kedalam kapiler2 dari jaringan adiposa dan sel-sel otot, melepaskan TG kedalam jaringan adiposa untuk disimpan sebagai cadangan bagi kebutuhan energi tubuh. Enzim lipoprotein lipase (LPL) menghidrolisis TG dan melepaskan asam lemak bebas. Beberapa komponen kilomikron akan mengalami “repackaged” kedalam lipoprotein lain.

2. Jalur Endogen :

Jalur endogen melibatkan sintesis lipoprotein didalam hati. TG dan kolesterol ester dihasilkan oleh hati dan dipaket kedalam partikel2 VLDL untuk kemudian dilepaskan kedalam sirkulasi. VLDL kemudian diproses oleh Lipoprotein Lipase (LPL) didalam jaringan untuk melepaskan asam lemak dan gliserol. Setelah diproses oleh LPL, VLDL kemudian menjadi VLDL remnant. Kebanyakan dari VLDL remnant diambil oleh hati via reseptor LDL, dan partikel2 remnant yang tersisa akan menjadi Intermediate Density Lipoprotein (IDL), lipoprotein yang lebih kecil dan lebih padat daripada VLDL. Beberapa partikel IDL akan mengalami reabsorpsi oleh hati (melalui kerja reseptor LDL).

3. Reverse Cholesterol Transport :

Reverse cholesterol transport adalah proses dimana kolesterol dipindahkan dari jaringan dan kembali ke hati. High Density Lipoprotein (HDL) adalah lipoprotein kunci yang terlibat dalam transpor balik kolesterol dan transfer ester kolesterol diantara lipoprotein.




Screen Shot 2015-01-18 at 5.32.41 PM

Tabel 1 : Klasifikasi Lipoprotein

VLDL- Very Low Density Lipoproteins; IDL-Intermediate Density Lipoproteins; LDL-Low Density Lipoproteins; HDL-High Density Lipoproteins; TG-Triglyceride; Chol-free and esterified cholesterol; PL-Phospholipid

Note - The remaining composition is made up of apoproteins. Dikutip dari 5.

Screen Shot 2015-01-18 at 6.10.19 PM

Gambar 1 : Sintesis, Metabolisme dan Transpor Lipid (dikutip dari 5)

IV. Patofisiologi dislipidemia

Abnormalitas lipoprotein dapat ditemukan pada individu dengan obesitas sentral sebagai akibat dari resistensi insulin yang menyebabkan terjadinya perubahan-perubahan lipoprotein seiring dengan terjadinya peningkatan kandungan lemak tubuh.


1. Peningkatan kadar trigliserida

Overproduksi VLDL didalam hati merupakan kelainan primer yang ditemukan pada obesitas dan keadaan resistensi insulin. Ketidakmampuan menekan produksi glukosa dihati, gangguan oksidasi dan ambilan glukosa diotot dan ketidakmampuan jaringan adiposa menekan pelepasan asam lemak tak jenuh (non esterified fatty acids = NEFA) merupakan konsekuensi dari resistensi insulin didalam hati, otot dan jaringan adiposa. Keadaan ini akan meningkatkan aliran NEFA dan glukosa kedalam hati, yang merupakan regulator dari produksi VLDL didalam hati. Regulasi sekresi VLDL juga ditentukan oleh kecepatan degradasi apolipoprotein B-100 (apo B-100). ApoB-100 yang baru disintesis bersama-sama dengan endoplasmic reticulum akan didegradasi oleh sistem ubiquitin/proteasome atau ditranslokasi menuju lumen dan bergabung kedalam prekursor2 VLDL yang miskin lipid. Selanjutnya, apoB-100 yang ada di lumen akan didegradasi atau akan bergabung dengan lipid VLDL didalam endoplasmic reticulum. Apo B-100 distabilisasi dan terlindung dari degradasi oleh Heat shock protein (HSP) 70. Bila tidak terjadi translokasi, maka apoB-100 akan mengalami degradasi. Insulin merupakan hormon penting dalam memfasilitasi proses degradasi apo-B intrasel. Jadi, pada individu dengan obesitas atau resistensi insulin, ketidakmampuan menekan degradasi apoB-100 akan mengakibatkan peningkatan sekresi apoB-100. Disamping peningkatan sintesis, obesitas dan resistensi insulin juga ditandai dengan penurunan klirens lipoprotein yang kaya trigliserida (triglyceride-rich lipoprotein =TRL) didalam sirkulasi darah.

Insulin merupakan stimulator aktifitas enzim lipoprotein lipase, melalui kerjanya meningkatkan mRNA LPL. Aktifitas LPL didalam otot rangka dari individu dengan resistensi insulin mengalami penurunan. Hal ini menunjukkan adanya gangguan regulasi LPL oleh insulin. Jadi, penurunan aktivitas LPL pada individu dengan resistensi insulin akan menurunkan rangkaian kaskade metabolisme normal lipoprotein yang mengakibatkan penurunan klirens VLDL. Partikel-partikel VLDL terutama dibersihkan dari sirkulasi oleh reseptor LDL atau disebut juga apoB/E receptor. Transkripsi gen reseptor LDL diatur oleh kadar kolesterol intrasel, hormon dan faktor-faktor pertumbuhan. Sterol regulatory element-binding protein 1 (SREBP-1), terlibat secara selektif didalam jalur transduksi sinyal insulin dan insulin-like growth factor1, yang akan menyebabkan aktivasi gen reseptor LDL. Resistensi insulin yang disertai dengan obesitas dapat mengganggu aktivitas reseptor LDL, yang akan menyebabkan hambatan klirens partikel VLDL.

2. Peningkatan partikel-partikel small dense LDL

Konsentrasi small dense LDL dan trigliserida puasa berkorelasi secara positif, sebab pembentukan small dense LDL sangat tergantung dengan metabolisme partikel2 VLDL.

Pada individu yang gemuk dan mengalami resistensi insulin, peningkatan kadar VLDL dan hambatan bersihannya menyebabkan peningkatan pertukaran antara kolesterol ester didalam LDL dan trigliserida didalam VLDL yang dimediasi oleh cholesterol ester transfer protein (CETP).

Pertukaran ini akan menyebabkan partikel-partikel LDL kaya trigliserida cepat mengalami lipolisis, menghasilkan partikel-partikel kecil dan padat yaitu small dense LDL. Partikel-partikel small dense LDL cenderung mengalami modifikasi melalui proses oksidasi dan glikasi (meningkat dengan adanya peningkatan kadar glukosa darah), yang akan menyebabkan peningkatan produksi antibodi terhadap modified apoB-100 dan pembentukan kompleks imun. Berkurangnya diameter partikel-partikel ini akan meningkatkan kemungkinan pergerakannya menembus endotel menuju ruang subendotel, sehingga akan memicu terjadinya inflamasi, penumpukan leukosit dan transformasi membentuk plak aterosklerosis. Modifikasi ini akan menyebabkan penurunan bersihan partikel-partikel small dense LDL yang dimediasi oleh reseptor LDL.

3. Penurunan kadar HDL cholesterol

Mekanisme yang mengatur HDL tidak diketahui dengan jelas, dimana ada beberapa mekanisme yang dapat berkontribusi dalam terjadinya penurunan kadar HDL pada individu gemuk dengan resistensi insulin. Sebagaimana pembentukan small dense LDL, metabolisme TRL memainkan peranan. Berbagai studi tentang lipoprotein menunjukkan adanya hubungan terbalik antara trigliserida VLDL dan kolesterol LDL. Gangguan lipolisis TRL menyebabkan penurunan kadar HDL melalui penurunan transfer apolipoprotein dan fosfolipid dari TRL ke kompartmen HDL. Disamping itu, hambatan bersihan TRL memfasilitasi pertukaran antara ester kolesterol didalam HDL dan trigliserida didalam VLDL yang dimediasi oleh Cholesterol ester transfer protein (CETP).

Peningkatan aktifitas lipid dihati pada keadaan obesitas dan resistensi insulin menghasilkan partikel-partikel HDL yang lebih kecil dan memfasilitasi bersihan HDL. Insulin juga merangsang produksi apo A-I atau sekresi HDL nascent oleh hati. Oleh karena itu, pada individu dengan obesitas dan resistensi insulin, terjadi penurunan partikel-partikel HDL, terutama HDL2 yang lebih besar (dibandingkan dengan HDL 3 yang lebih kecil) dan HDL yang mengandung apoA-I (dikenal dengan partikel-partikel LpA-I). Partikel-partikel LpA-I lebih efektif dibandingkan dengan partikel-partikel LpA-I:A-II dalam proses reverse cholesterol, oleh karena itu perubahan ini dianggap bersifat lebih aterogenik.


V. Patofisiologi Aterosklerosis pada dislipidemia

Pemahaman tentang peranan dislipidemia dalam patogenesis aterosklerosis mulai berkembang sejak 30 tahun terakhir. Dari hasil penelitian “7 Countries Study” terbukti bahwa kematian akibat penyakit kardiovaskular sangat tinggi dinegara-negara yang kebanyakan penduduknya memiliki kadar kolesterol dan LDL kolesterol yang sangat tinggi.

Berdasarkan kenyataan ini, dimana kolesterol dan LDL kolesterol sebagai faktor penyebab utama aterosklerosis, mendorong berbagai penelitian klinis untuk membuktikan manfaat penurunan kadar kolesterol dan LDL kolesterol dalam menurunkan angka kejadian penyakit kardiovaskular. Aterosklerosis adalah suatu proses inflamasi kronik didalam dinding pembuluh darah yang ditandai dengan meningkatnya aktivasi makrofag dan limfosit T, proliferasi dan migrasi sel-sel otot polos, produksi matriks ekstraseluler dan neovaskularisasi.

Sebagaimana dikemukakan oleh Dr. Peter Libby, disfungsi endotel memegang peran utama dalam patofisiologi aterosklerosis. Disfungsi endotel akan menimbulkan rangkaian kejadian yang akan menyebabkan terbentuknya plak yang diikuti dengan inflamasi, trombosis, gangguan tonus pembuluh darah dan interaksi biokimiawi yang kompleks. Pembesaran plak akan menyebabkan shear stress, ruptur plak, adhesi platelet dan trombosis. Makrofag akan mengalami aktivasi didalam pembuluh darah dan akan menangkap LDL kolesterol untuk membentuk sel-sel busa (foam cells). Makrofag juga mensekresi metalloproteinase yang dapat memperlemah jaringan ikat plak, sehingga dapat menyebabkan instabilitas plak. Makrofag juga mensekresi PDGF (Platelet Derived Growth Factor), yang akan merangsang mitogenesis dan neovaskularisasi. Makrofag juga merangsang pembentukan sitokin-sitokin yang merangsang proliferasi sel-sel otot polos dan limfosit sehingga meningkatkan proses inflamasi. Dengan terbentuknya plak dan disfungsi endotel, akan terjadi penurunan produksi NO (Nitric Oxide) , EDRF (Endothelial Derived Relaxation Factor) dan peningkatan aktivasi platelet sehingga meningkatkan agregasi platelet dan vasokonstriksi. Platelet juga mensekresi PDGF (Platelet Derived Growth Factor), yang merupakan mitogen yang kuat. Proses ini selanjutnya akan menyebabkan peningkatan kadar lipoprotein (a) dan C-reactive protein yang terjadi akibat berlanjutnya proses inflamasi.


VI. Klasifikasi Dislipidemia

Dislipidemia merupakan kelainan yang bersifat heterogen dengan berbagai etiologi. Di negara-negara barat sebagian besar dislipidemia disebabkan karena gaya hidup dan kebiasaan makan. Kadar LDL kolesterol antara 50 – 70 mg/dl ditemukan pada populasi masyarakat primitif dimana jarang ditemukan aterosklerosis. Kebiasaan makan dan gaya hidup modern (merokok, obesitas, asupan lemak tinggi dan aktivitas fisik yang kurang) merupakan kontributor terbesar terhadap terjadinya epidemi aterosklerosis saat ini. Secara garis besar penyebab dislipidemia dibagi 2 bagian :

1. Penyebab primer :

a. Meningkatnya LDL kolesterol :

  • Defisiensi reseptor LDL
  • Familial homozygous hyperlipidemia


b. Menurunnya HDL kolesterol :

  • Defisiensi Apo A-1
  • Mutasi Apo A-1
  • Defisiensi LCAT (sebagian atau menyeluruh)
  • Penyakit Tangier
  • Familial hypoalpalipoproteinemia


2. Penyebab sekunder :

a. Meningkatnya LDL kolesterol :

  • Obesitas
  • Asupan tinggi lemak
  • Diabetes Melitus
  • Sindrom Nefrotik
  • Steroid Anabolik
  • Progestin
  • Penyakit Hepatobilier Obstruktif


b. Menurunnya HDL kolesterol :

  • Sindrom Metabolik
  • Diabetes Melitus
  • Obesitas
  • Inaktivitas fisik
  • Merokok
  • Terapi beta bloker
  • Diet lemak tinggi PUFA
  • Steroid Anabolik
  • Progestin
  • Diuretik tiazid

Dalam praktek sehari-hari paling sering ditemukan dislipidemia sekunder dan jarang ditemukan gambaran dislipidemia terisolasi (misalnya hanya LDL kolesterol saja yang meningkat atau HDL kolesterol saja yang menurun). Kebanyakan pasien menunjukkan gambaran dislipidemia campuran, yaitu kombinasi LDL kolesterol yang tinggi disertai dengan HDL kolesterol rendah atau trigliserida yang tinggi. Disamping itu pasien dislipidemia juga dapat disertai beberapa penyakit penyerta seperti DM, sindrom metabolik, obesitas, hipertensi dan kadang-kadang obstructive sleep apnea, yang semuanya memerlukan pengobatan.


VII. Dislipidemia pada Diabetes Melitus

The Centers for Disease Control and Prevention baru2 ini melaporkan bahwa 70-97% individu dengan diabetes mengalami dislipidemia. Laporan dari dua pusat kesehatan di Amerika Serikat, menunjukkan bahwa hanya 35,5% dari pasien yang berkunjung ke klinik diabetes memiliki kadar LDL kolesterol dibawah 100 mg/dl. Huruf C dalam ABC penatalaksanaan diabetes mengingatkan pasien akan pentingnya evaluasi dan penatalaksanaan kolesterol,yang merupakan bagian integral dari penatalaksanaan diabetes. Untuk menurunkan komplikasi makrovaskular, pengendalian terhadap profil lipid dan tekanan darah harus sejalan dengan pengendalian terhadap kadar glukosa darahnya. Dislipidemia pada diabetes ditandai dengan meningkatnya kadar trigliserida dan menurunnya kadar HDL kolesterol. Kadar LDL kolesterol tidak banyak berbeda dengan yang ditemukan pada individu non diabetes, namun lebih didominasi oleh bentuk yang lebih kecil dan padat (small dense LDL). Partikel2 LDL kecil padat ini secara intrinsik lebih bersifat aterogenik daripada partikel2 LDL yang lebih besar (buoyant LDL particles). Selanjutnya, karena ukurannya yang lebih kecil, kandungan didalam plasma lebih besar jumlahnya, sehingga lebih meningkatkan risiko aterogenik. Trias dari abnormalitas profil lipid ini dikenal dengan istilah “dislipidemia diabetik”. Adanya dislipidemia diabetik, meningkatkan risiko Penyakit Kardiovaskular dan keadaan ini ekivalen dengan kadar LDL kolesterol antara 150-220 mg/dl. Untuk memahami patofisiologi dislipidemia pada diabetes, perlu diketahui perubahan2 komposisi lipoprotein yang dapat meningkatkan sifat aterogenisitasnya. Dalam pengamatan the Multiple Risk Factor Intervention Trial mendapatkan bahwa mortalitas akibat Penyakit Kardiovaskular diantara pasien diabetes mencapai 4 kali lebih tinggi daripada individu non DM dengan kadar kolesterol serum yang sama. Selanjutnya, pasien2 diabetes dengan kadar kolesterol serum terendah, mempunyai angka kematian yang lebih tinggi dibandingkan kelompok individu non DM yang mempunyai kadar kolesterol tertinggi. Meningkatnya sifat aterogenisitas ini disebabkan karena adanya pengaruh proses glikosilasi, oksidasi dan tingginya kandungan trigliserida didalam lipoprotein. Glikosilasi LDL akan meningkatkan waktu paruhnya, sehingga bentuknya menjadi lebih kecil dan padat serta lebih bersifat aterogenik. Bentuk ini lebih mudah mengalami oksidasi serta lebih mudah diambil oleh makrofag untuk membentuk sel-sel busa (foam cells). Glikosilasi HDL akan memperpendek waktu paruhnya dan membentuk lebih banyak varian HDL3 yang kurang bersifat protektif dibandingkan varian HDL2. Kemampuan HDL untuk mengangkut kolesterol dari jaringan perifer kembali ke hati mengalami penurunan bila HDL banyak mengandung trigliserida. Perbaikan kendali glukosa darah melalui perubahan gaya hidup atau dengan terapi insulin dan OHO dapat menurunkan kadar trigliserida, meningkatkan kadar HDL, mengurangi glikosilasi lipoprotein dan menurunkan kandungan trigliserida didalam lipoprotein.


VIII. Manifestasi klinis dislipidemia

Keadaan dislipidemia kadang-kadang tidak menimbulkan gejala, dan hanya diketahui pada saat pemeriksaan kesehatan rutin. Tidak jarang, dislipidemia didiagnosis pertama kali setelah pasien mengalami infark miokard atau stroke. Benjolan-benjolan yg tidak nyeri yang disebut xanthoma dapat ditemukan pada daerah tendo, siku dan bokong. Kelainan ini terjadi akibat endapan kolesterol intra dan ekstra seluler.


IX. Komplikasi Dislipidemia

Dislipidemia merupakan faktor risiko utama untuk terjadinya aterosklerosis, yaitu suatu proses penyakit yang mengenai sirkulasi darah koroner, serebral dan arteri perifer.

1. Penyakit Jantung Koroner

Etiologi atherosklerosis bersifat multifaktorial, namun hubungan sebab akibat antara dislipidemia dan atherosklerosis telah dibuktikan melalui banyak studi klinis dan percobaan-percobaan hewan. Penurunan kadar kolesterol LDL plasma telah terbukti dapat menurunkan risiko klinis Penyakit Jantung Koroner berulang pada pasien yang sebelumnya telah mengalami PJK ataupun serangan baru pada pasien yang belum mengalami PJK. Terbukti pula tentang sifat aterogenisitas dari LDL, yang terjadi akibat modifikasi oksidatif dari LDL didalam arteri.

Studi angiografik menunjukkan bahwa terapi intensif penurunan kolesterol akan memperlambat progresivitas lesi koroner dan pada beberapa kasus bahkan dapat menimbulkan regresi lesi secara bermakna. Kolesterol LDL merupakan faktor risiko kuat terhadap kejadian Penyakit Jantung Koroner, tidak hanya kadarnya, melainkan juga jenis LDLnya memegang peran penting dalam proses patofisiologi terjadinya aterosklerosis pembuluh darah koroner. LDL dapat berupa small dense LDL yang kecil padat dan large buoyant LDL yang berukuran lebih besar dan kurang padat. Small dense LDL lebih bersifat aterogenik dan toksik terhadap endotel. Small dense LDL akan memasuki dinding pembuluh darah, mengalami oksidasi dan memicu proses aterosklerosis. Large buoyant LDL tidak terlalu toksik terhadap dinding pembuluh darah dan tidak terlalu kuat memicu proses aterosklerosis. Small dense LDL lebih banyak terjadi pada dislipidemia diabetik. Kadar trigliserida serum yang tinggi dapat disertai dengan risiko penyakit kardiovaskular yang tidak tergantung dengan faktor-faktor risiko lainnya. Studi-studi terdahulu menunjukkan bahwa hubungan antara trigliserida dan risiko kardiovaskular berkurang setelah penyesuaian terhadap kadar kolesterol total dan HDL. Namun dalam suatu studi terbaru, menunjukkan bahwa kadar trigliserida serum merupakan determinan independen terhadap risiko kardiovaskular diantara kelompok populasi di wilayah Asia Pasifik. Bahkan peningkatan ringan saja dari kadar trigliserida dapat meningkatkan risiko Penyakit Jantung Koroner. Kilomikron dan VLDL tidak langsung bersifat aterogenik, diduga karena terlalu besar untuk dapat menembus dinding arteri. Namun demikian, produk2 katabolisme dari kilomikron dan VLDL dapat bersifat aterogenik. Kadar HDL plasma yang tinggi disertai dengan risiko rendah Penyakit Jantung Koroner. Hal ini disebabkan karena HDL mempunyai kemampuan proteksi terhadap terjadinya aterosklerosis melalui fasilitasi transpor balik kolesterol, yaitu kemampuan HDL menerima kelebihan kolesterol dari jaringan dan mengembalikannya ke hati baik secara langsung maupun melalui perantaraan lipoprotein yang lain. Meningkatnya risiko Penyakit Jantung Koroner juga ditemukan pada individu dengan kadar Lp(a) yang tinggi. Lp(a) adalah suatu partikel LDL dimana melekat suatu protein besar yang disebut apo(a). Gambaran lipoprotein aterogenik yang ditandai dengan small dense LDL yang predominan, peningkatan kadar trigliserida dan penurunan kadar HDL, merupakan faktor risiko yang sangat kuat untuk terjadinya Penyakit Jantung Koroner.


2. Stroke

Stroke adalah suatu istilah untuk menjelaskan adanya kejadian klinis yang disebabkan karena oklusi atau perdarahan arteri yang memperdarahi sistem syaraf pusat sehingga menimbulkan kematian jaringan. Stroke merupakan konsekuensi paling berbahaya dari penyakit pembuluh darah. Pembentukan atheroma merupakan akar permasalahan dalam patogenesis terjadinya stroke thrombo-embolik. Studi observasional menunjukkan bahwa dislipidemia terutama kadar LDL kolesterol yang tinggi, HDL kolesterol yang rendah dan kadar trigliserida yang tinggi merupakan faktor2 risiko penting untuk terjadinya stroke thrombo-embolik. Studi-studi klinis terbaru pada pasien2 dengan penyakit jantung koroner menunjukkan bahwa terapi penurun lipid, terutama statin dapat menurunkan risiko terjadinya stroke. Penurunan kejadian stroke yang signifikan dilaporkan pada 3 studi klinis besar yang menggunakan statin, yaitu studi2 4S, CARE dan LIPID. Hasil yang sama juga didapatkan pada studi metaanalisis menggunakan pravastatin. Mekanisme terjadinya penurunan risiko stroke pada pasien-pasien Penyakit Jantung Koroner yang diterapi dengan statin masih belum diketahui dengan pasti, namun diduga terjadi akibat hambatan terhadap progresifitas plak, stabilisasi plak dan penurunan risiko terjadinya serangan PJK berulang. Penurunan risiko terjadinya stroke merupakan manfaat tambahan dari terapi dengan statin dalam pencegahan sekunder. Disamping terapi statin, pengobatan dengan gemfibrozil pada pasien-pasien dengan PJK terbukti juga dapat menurunkan kejadian stroke sebesar 25% dan TIA sebesar 59% yang terlihat pada studi VA-HIT.


3. Penyakit Arteri Perifer

Penyakit Arteri Perifer merupakan manifestasi klinis dari aterosklerosis sistemik yang paling sering terjadi, dimana lumen arteri dari ekstremitas bawah mengalami oklusi progresif akibat adanya plak aterosklerotik. Kadar lipoprotein yang tinggi merupakan faktor risiko penting dalam terjadinya Penyakit Arteri Perifer. Dari berbagai studi klinis menyimpulkan bahwa aterosklerosis didalam sirkulasi darah perifer hendaklah diperlakukan sama dengan aterosklerosis didalam sirkulasi darah koroner. Pasien-pasien dengan Penyakit Arteri Perifer walaupun tanpa adanya riwayat infark miokard atau stroke, mempunyai risiko kematian kardiovaskular yang relatif sama dengan pasien yang mempunyai riwayat penyakit jantung koroner atau penyakit serebrovaskular.


X. Penatalaksanaan dislipidemia


1. Penatalaksanaan non farmakologik

Kebanyakan pasien dislipidemia dapat ditatalaksana dengan terapi nutrisi medik yang intensif. Mengurangi asupan lemak jenuh dan kandungan kalori total dapat menurunkan kadar LDL kolesterol 10 sampai 15%. Kadar trigliserida plasma dapat menurun 20 – 40% setelah diterapkan intervensi diet atau terapi nutrisi medik. Program latihan fisik yang teratur dapat meningkatkan kadar HDL kolesterol 10 sampai 15%, sama efektifnya dengan terapi farmakologik namun tanpa efek samping dan biayanya murah. Sebaliknya pada kebanyakan pasien, terapi nutrisi medik gagal mencapai sasaran kadar LDL kolesterol yang diinginkan sehingga perlu diberikan tambahan terapi farmakologik. Pada prinsipnya pasien dianjurkan untuk meningkatkan aktivitas fisik sesuai dengan kondisi dan kemampuannya. Semua jenis aktivitas fisik bermanfaat, seperti jalan kaki, naik sepeda, berenang dll. Penting sekali diperhatikan agar jenis olahraga disesuaikan dengan kemampuan dan kesenangan pasien, selain itu agar dilakukan secara terus menerus. The American Heart Association merekomendasikan untuk pasien dislipidemia dengan Penyakit Kardiovaskular bahwa Terapi Nutrisi Medik maksimal dapat menurunkan kadar LDL kolesterol sebesar 15 sampai 25mg/dl. Jadi, bila kadar LDL kolesterol mengalami peningkatan lebih dari 25 mg/dl diatas kadar sasaran terapi, hendaklah diputuskan untuk menambahkan terapi farmakologik terutama terhadap pasien-pasien dengan risiko tinggi (pasien DM dengan riwayat infark miokard sebelumnya atau dengan kadar LDL kolesterol tinggi).


2. Penatalaksanaan farmakologik

Lini pertama terapi dislipidemia pada kebanyakan pasien adalah golongan statin. Namun beberapa pasien mengalami dislipidemia ganda dan memerlukan terapi kombinasi. Pendekatan terapi farmakologik terhadap dislipidemia hendaklah dititikberatkan terhadap koreksi secara keseluruhan dari kelainan metabolisme lipid tanpa menimbulkan efek samping yang berarti. Terapi farmakologik terbukti efektif menurunkan risiko kardiovaskular jangka panjang pada dislipidemia. Studi klinis obat2 penurun lipid membuktikan efektifitasnya dalam pencegahan primer pada individu dengan risiko tinggi. Pada era sebelum statin, beberapa studi pencegahan primer telah dilakukan, antara lain :

  • WHO clofibrate trial
  • Helsinky Heart Study gemfibrozil trial
  • Lipid Research Clinic cholestyramine trial.

Semua studi ini menunjukkan penurunan angka kejadian PJK, namun tidak banyak memberikan manfaat dalam menurunkan angka kematian akibat penyakit jantung koroner secara total. Tersedianya golongan obat penurun lipid yang lebih efektif yaitu golongan statin mendorong para peneliti untuk membuktikan apakah dengan menurunkan kadar LDL kolesterol dapat menurunkan risiko PJK. Ada 2 studi pencegahan primer yang menggunakan statin yaitu West of Scotland Coronary Prevention Study (WOSCOPS) dan Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study (AFCAPS/TexCAPS). Hasil dari kedua studi ini dapat dilihat pada tabel dibawah ini :

Screen Shot 2015-01-18 at 6.33.39 PM

*Perubahan bermakna bila p<0.05 atau lebih rendah.

Tabel 2. Studi Pencegahan Primer menggunakan statin

A. Golongan statin

Golongan statin bekerja sedikitnya melalui 2 mekanisme. Pertama, statin menghambat kerja enzim yang berperan dalam biosintesis kolesterol, yaitu enzim HMG-CoA reductase, jadi secara langsung menghambat biosintesis kolesterol. Kedua, statin merangsang upregulasi reseptor LDL didalam sel-sel hati, sehingga meningkatkan bersihan LDL kolesterol. Statin bekerja melalui hambatan terhadap sintesis prenylated protein seperti geranyl-geranyl pyrophosphate dan farnesyl-farnesyl pyrophosphate, sehingga secara tidak langsung memediasi proses intraseluler yang terlibat dalam arus lalu lintas sinyal intraseluler dan sintesis protein. Hambatan produksi prenylated protein akan menghentikan aktivasi protein-protein regulasi tertentu melalui proses prenilasi (penambahan suatu struktur karbon spesifik pada molekul protein). Protein-protein regulasi ini antara lain Ras, Rac dan Rho, yang berperan dalam mempertahankan kehidupan sel, pertumbuhan sel dan keberlangsungan komunikasi sel serta menghambat apoptosis.

Apoptosis yang terjadi akibat pengaruh pemberian statin dapat mengurangi volume plak aterosklerosis melalui regulasi terhadap proliferasi sel otot polos. Proses yang sama juga terjadi didalam otot rangka, dimana secara teoritis pada pemberian statin akan menimbulkan kerusakan sel-sel otot rangka, sehingga menimbulkan myositis dan rhabdomyolysis.

Screen Shot 2015-01-18 at 7.09.31 PM

Gambar 2. Jalur biosintesis kolesterol dan pembentukan prenylated protein.



Sampai saat ini ada 6 jenis obat golongan statin, yaitu Lovastatin, Simvastatin, Pravastatin, Atorvastatin, Fluvastatin dan Rosuvastatin.


Farmakokinetik dari keenam jenis golongan statin dapat dilihat pada tabel dibawah ini :




Screen Shot 2015-01-18 at 7.14.40 PM

Tabel 3. Farmakokinetik HMG CoA Reductase Inhibitors


Statin dapat menurunkan LDL kolesterol antara 25 sampai 55% tergantung dari jenisnya. Perbedaan kekuatan statin ditunjukkan dari dosis masing-masing yang mampu menurunkan kadar kolesterol sebanyak 20%. Lovastatin dan Pravastatin sama kuatnya yaitu sekitar 10 mg dapat memberikan efek tersebut. Atorvastatin dan Rosuvastatin lebih kuat dibandingkan kedua jenis obat diatas. Fluvastatin merupakan jenis yang paling lemah, dimana memerlukan dosis 20 mg untuk menurunkan kadar kolesterol sebanyak 20%. Statin juga dapat meningkatkan kadar HDL kolesterol sebanyak 5 – 15 % dan menurunkan kadar trigliserida sebanyak 15 – 45 %. Peranan statin dalam menurunkan kadar LDL kolesterol terbukti dapat mengurangi angka kejadian komplikasi Penyakit Kardiovaskular, baik pada kelompok pasien dengan PJK maupun yang mempunyai risiko ekivalen dengan PJK seperti pada pasien-pasien DM tipe 2.

Beberapa studi berskala besar telah membuktikan efektivitas statin khususnya atorvastatin dalam menurunkan risiko Penyakit Jantung Koroner, antara lain :

ASCOT-LLA (the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Lipid Lowering Arm), yang meneliti efektivitas atorvastatin 10 mg pada 10.350 orang pasien hipertensi disertai 3 atau lebih faktor risiko dengan kolesterol total ≤ 250 mg/dl. Setelah follow up selama 3,3 tahun, atorvastatin menurunkan kolesterol serum sebesar 50 mg/dl setelah 1 tahun dan 43 mg/dl setelah 3 tahun. Angka kejadian infark miokard non fatal dan Penyakit Jantung Koroner serta stroke menurun masing-masing sebesar 36%, 45% dan 27% pada kelompok pasien yang diberi atorvastatin.

CARDS (the Collaborative Atorvastatin Diabetes Study) , meneliti sebanyak 2838 orang pasien DM tipe 2 berumur antara 40 – 75 tahun, yang sebelumnya tidak mempunyai riwayat Penyakit Jantung Koroner, diberikan atorvastatin 10 mg per hari atau plasebo. Dari hasil penelitian ini terapi atorvastatin disertai dengan penurunan yang bermakna dari angka kejadian Penyakit Jantung Koroner sebesar 36%, Infark Miokard sebesar 42%, stroke sebesar 48% setelah follow up selama rata-rata 3,9 tahun.

TNT (Treating to New Targets) trials yang merupakan studi multinasional untuk mengetahui manfaat terapi intensif terhadap dislipidemia pada pasien-pasien dengan penyakit jantung koroner yang stabil. Penelitian ini melibatkan sebanyak 10001 pasien, 1500 diantaranya dengan DM tipe 2 dan kadar LDL kolesterolnya < 130 mg/dl. Pasien secara acak diberikan atorvastatin 10 mg atau 80 mg perhari dan di follow up selama rata-rata 4,9 tahun. Pada pasien2 diabetes atorvastatin 80 mg perhari menurunkan kadar LDL kolesterol sebanyak 22% dan penurunan risiko kejadian Penyakit Kardiovaskular sebanyak 25% lebih besar daripada kelompok yang diberikan dosis 10 mg perhari. Tidak ada perbedaan yang bermakna diantara kedua kelompok dalam hal efek samping seperti mialgia, dan gangguan faal hati. Hasil studi TNT justeru memperkuat bukti bahwa dengan menurunkan kadar LDL kolesterol serendah mungkin (pada pasien2 DM < 70 mg/dl) bermanfaat menurunkan risiko penyakit kardiovaskular yang bermakna.

Studi ESTABLISH juga menunjukkan manfaat lebih dari pemberian statin dini terhadap stabilisasi lesi aterosklerotik pada pasien-pasien dengan Sindrom Koroner Akut di Jepang. Dalam studi ESTABLISH, peneliti mendapatkan bahwa dengan pemberian atorvastatin selama 6 bulan pada pasien-pasien dengan Sindrom Koroner Akut, menurunkan volume plak secara bermakna.

Statin secara umum ditoleransi dengan baik. Peningkatan kadar transaminase hepar dapat terjadi pada 0,5 - 2.0% kasus dan bersifat dose-dependent. Progresi kearah gagal fungsi hati yang berat akibat statin sangat jarang terjadi. Statin tidak memperburuk kondisi pasien dengan peningkatan transaminase kronik akibat infeksi hepatitis B atau C, dan sebaliknya dapat menurunkan kadar transaminase serum pada individu yang mengalami fatty liver. Pengukuran kadar transaminase hendaklah dilakukan sebelum memulai terapi dengan statin dan pemeriksaan diulang 6 sampai 12 bulan kemudian. Pemeriksaan ini dapat pula diulang secara periodik sesuai dengan indikasi klinis.


Statin juga mempunyai banyak efek pleiotropik yang menambah manfaat terhadap sistem kardiovaskular, meliputi :

  • Anti inflamasi —> menurunkan kadar hs-CRP dan petanda2 inflamasi lain
  • Anti trombotik

Perbaikan fungsi endotel, metabolisme tulang dan fungsi kognitif.


B. Bile acid sequestrants (BAS) atau bile acid binding resins

Golongan obat ini bekerja mengikat asam empedu didalam saluran cerna dan mencegah reabsorpsinya kedalam sirkulasi enterohepatik melalui protein transpor asam empedu didalam ileum. Bile acid sequestrants menurunkan kadar LDL kolesterol dengan beberapa cara, antara lain :

Meningkatkan katabolisme kolesterol melalui up regulasi enzim 7-α-hydroxylase, suatu enzim yang berperan dalam proses konversi kolesterol menjadi asam empedu.

Meningkatkan ekspresi reseptor LDL pada permukaan sel-sel hati sehingga dapat meningkatkan bersihan lipoprotein yang mengandung Apo B-100 dari plasma.

BAS dapat digunakan sebagai monoterapi atau sebagai bagian dari terapi kombinasi dengan statin. Diantara golongan BAS, cholestyramine (Questran) dan colestipol (Colestid) terbukti efektif dalam menurunkan kadar LDL kolesterol, namun efek samping saluran cerna membatasi penggunaannya.


C. Golongan Niacin dan Fibrat

Niacin dan fibrates sering digunakan dalam pengobatan hipertrigliseridemia dan atau HDL kolesterol yang rendah (sering dikombinasi dengan obat golongan lain). Namun kedua golongan obat tersebut memiliki kekuatan yang kurang dalam menurunkan kadar LDL kolesterol (5-20%) terutama pada pasien yang mengalami dislipidemia campuran dimana disamping mengalami peningkatan kadar LDL kolesterol juga ditemukan hipertrigliseridemia dan penurunan kadar HDL kolesterol. Selain itu perlu diperhatikan bila kadar TG > 350 mg/dl, maka kadar LDL kolesterol dapat mengalami peningkatan dengan terapi fibrat. Hal ini disebabkan karena gangguan konversi partikel2 VLDL menjadi LDL pada pasien-pasien dengan hipertrigliseridemia berat.


D. Golongan Cholesterol Absorption Inhibitors

Ezetimibe merupakan obat baru yang beredar dipasaran mulai tahun 2003 dan tersedia dalam bentuk tablet 10 mg. Ezetimibe merupakan jenis pertama dari golongan cholesterol absorption inhibitor, yang bekerja di brush border enterosit jejunum untuk menghambat ambilan empedu dan sumber-sumber makanan yang mengandung kolesterol. Secara spesifik, ezetimibe berikatan dengan the Nieman Pick C1 like-1 sterol transporter yang berperan dalam transpor kolesterol dan phytosterol kedalam sel-sel usus halus. Obat ini dapat menurunkan pengangkutan kolesterol usus halus menuju hati dan menurunkan simpanan kolesterol hati dan peningkatan bersihan kolesterol didalam darah. Ezetimibe tidak mempengaruhi absorpsi TG, asam lemak, asam empedu atau vitamin-vitamin yang larut lemak seperti vitamin A,D,E dan α serta β- carotenes.

Ezetimibe monoterapi dapat menurunkan kadar LDL sekitar 18%, kolesterol sebesar 13% dan trigliserida sebesar 8%, namun sangat sedikit efeknya terhadap HDL. Bila dikombinasi dengan statin, efeknya akan meningkat, sehingga dapat menurunkan LDL sebesar 25%, trigliserida sebesar 14% dan peningkatan ringan dari HDL sebesar 3%. Ezetimibe tidak memberikan efek samping yang berat, karena hanya 20% yang diserap kedalam sirkulasi enterohepatik.


E. Terapi Kombinasi

Banyak studi yang membuktikan bahwa terapi kombinasi antara statin dan berbagai obat lain seperti bile acid resin, fibrat dan niacin memberikan manfaat yang lebih baik dalam hal penurunan kadar LDL kolesterol, namun pemakaiannya terkendala oleh meningkatnya kejadian efek samping dan interaksi obat. Gemfibrozil dapat meningkatkan kadar statin dengan cara hambatan terhadap enzim CYP450. Gemfibrozil mengalami glukuronidasi melalui kerja enzim UPD-glucuronosyl-transferase, yang juga dapat memediasi glukuronidasi statin. Glukuronidasi sekarang dikenal sebagai jalur utama eliminasi metabolit2 aktif asam hidroksi dari statin. Fenofibrat tidak mempengaruhi kerja enzim-enzim yang memediasi glukuronidasi statin. Fenofibrat mengalami glukuronidasi melalui jalur lain dan tidak berkompetisi dengan statin. Oleh karena itu kombinasi statin dengan fenofibrat relatif lebih aman dibandingkan dengan kombinasi statin dan gemfibrozil. Kombinasi ezetimibe dengan statin merupakan strategi baru dalam memperbaiki profil lipid pada pasien DM tipe 2. Studi terbaru menunjukkan bahwa kombinasi ezetimibe dengan simvastatin pada dosis 10/10,10/20, 10/40 dan 10/80 mg menghasilkan penurunan kadar LDL kolesterol, total kolesterol, trigliserida, non HDL cholesterol dan apolipoprotein (Apo) B yang lebih besar dibandingkan simvastatin monoterapi serta ditoleransi dengan baik.


XI. Simpulan

Tingginya prevalensi Penyakit Kardiovaskular dan semua bentuk penyakit aterosklerosis memerlukan pendekatan sistematis dalam menurunkan faktor risikonya. Penurunan kadar LDL kolesterol merupakan komponen sentral dari strategi penurunan risiko Penyakit Kardiovaskular. Penurunan kadar LDL kolesterol dengan modifikasi gaya hidup dan terapi farmakologik telah terbukti efektif menurunkan risiko berbagai komplikasi kardiovaskular seperti infark miokard, stroke, dan kematian. Sejumlah studi klinis mendukung manfaat statin dalam menurunkan risiko penyakit jantung koroner dan komplikasi kardiovaskular sehingga statin dipertimbangkan untuk dipakai sebagai lini pertama dalam penatalaksanaan farmakologik terhadap dislipidemia. Beberapa studi berskala besar telah membuktikan efektivitas statin khususnya atorvastatin dalam menurunkan risiko Penyakit Jantung Koroner, antara lain ASCOT-LLA, CARDS , TNT dan ESTABLISH studies.


XII. Daftar Pustaka :

  1. American Diabetes Association. Management of dyslipidemia in adults with diabetes. Diabetes Care.2001;24 (Suppl.1):S58–S61.
  2. American Diabetes Association: Management of dyslipidemia in adults with diabetes (Position Statement). Diabetes Care.2002;25 (Suppl. 1):S74–S77.
  3. Colhoun HM, Betteridge PN, Hitman GA,et.al. Primary prevention of cardiovascular disease with atorvastatin in the Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS): multicentre randomized placebo-controlled trial. Lancet 2004;264:685-696.
  4. Choi BG, Badimon JJ, Moreno PR, Fuster V. Lipoprotein Metabolism and Vascular Biology in:Davidson MH, Toth PP, Maki KC (editors). Therapeutic Lipidology. Humana Press, New Jersey. 2007: pp 1-22.
  5. Dupont JL. Basic Lipidology in : Robert JM, Bryant S (eds). Lipid Metabolism and Health. Boca Raton:Informa;2006:pp 31-45.
  6. Gau GT, Wright RS. Pathophysiology, Diagnosis and Management of Dyslipidemia. Curr Probl Cardiol 2006;31:445-486.
  7. Goldberg AC,et.al. Efficacy and Safety of Ezetimibe Co administered With Simvastatin in Patients With Primary Hypercholesterolemia: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial. Mayo Clin Proc.2004;79:620-629.
  8. Grundy SM, Cleeman JI,et.al. Implications of Recent Clinical Trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III Guidelines. Circulation. 2004;110:227-239.
  9. LaRosa,JC,Grundy,SM,Water DD,et.al. Intensive lipid lowering with atorvastatin in patients with stable coronary disease. The New England Journal of Medicine 2005;352:1425-1435.
  10. . Mokdad AH, et.al. Diabetes trends in the U.S.: 1990–1998.Diabetes Care.2000;23:1278–1283.
  11. . Okazaki S, Yokoyama T,et.al. Early statin treatment in patients with acute coronary syndrome: demonstration of the beneficial effect on atherosclerotic lesions by serial volumetric intravascular analysis during half a year after coronary event: the ESTABLISH study. Circulation. 2004; 110(9):1061-1068.












Copyright @ 2009-2015 by Alwi Shahab