HOMEOSTASIS GLUKOSA

DAN

SEKRESI INSULIN


Alwi Shahab

Subbagian Endokrinologi Metabolisme

Bagian Penyakit Dalam

FK Unsri / RSMH Palembang


Pendahuluan

Dalam beberapa tahun terakhir, pemahaman tentang patofisiologi DM tipe 2 mengalami kemajuan secara dramatis, dimana sampai saat ini ditemukan 3 kelainan metabolisme yang menyebabkan hiperglikemi pada DM tipe 2, yaitu :1

  1. Penurunan ambilan glukosa pada jaringan yang sensitif terhadap insulin, terutama otot rangka dan jaringan adiposa (lemak) sebagai akibat adanya resistensi insulin.
  2. Peningkatan produksi glukosa hati pada keadaan puasa dan penurunan supresi produksi glukosa hati pada saat makan. Keadaan ini diduga sebagai manifestasi resistensi insulin didalam hati.
  3. Gangguan fungsi sel-sel beta pankreas yang mengakibatkan penurunan respons insulin terhadap rangsangan glukosa. Hal ini juga diduga terjadi akibat resistensi insulin, dimana penurunan respons insulin terhadap rangsangan glukosa terjadi secara dini dalam patogenesis DM tipe 2.

Pada individu sehat, respons sel-sel beta pankreas terhadap rangsangan oleh sekretagog insulin (seperti glukosa) berlangsung secara bifasik, dimana terjadi sekresi insulin fase awal selama 10 menit setelah rangsangan, diikuti sekresi insulin fase lanjut yang berakhir dalam beberapa jam. Sekresi insulin fase awal merupakan pelepasan insulin yang telah disintesis didalam granul2 sekresi sel-sel beta pankreas, sementara sekresi insulin fase lanjut merupakan pelepasan insulin yang baru disintesis sebagai respons terhadap rangsangan sel-sel beta pankreas selanjutnya. Kelainan awal dalam patogenesis DM tipe 2 adalah hilangnya sekresi insulin fase awal setelah makan atau pemberian beban glukosa. Hal ini akan menyebabkan hambatan pencapaian puncak profil insulin, yang akan diikuti dengan penurunan toleransi glukosa. Semakin berat progresivitas gangguan toleransi glukosa, akan terjadi gangguan fungsi sel-sel beta pankreas yang akan menyebabkan gangguan sekresi insulin baik fase awal maupun fase lanjut. Selama transisi dari toleransi glukosa normal ke toleransi glukosa terganggu dan pada akhirnya DM tipe 2 klinis, akan diikuti dengan beberapa episode hiperglikemi post prandial. Sejalan dengan progresivitas penyakit, maka akan terjadi hiperglikemi baik dalam keadaan puasa maupun post prandial. 2,3

Patofisiologi Hiperglikemi

Homeostasis glukosa darah

Pemahaman tentang fisiologi homeostasis glukosa merupakan landasan yang sangat penting dalam terapi DM, khususnya terapi dengan insulin. Pankreas, hati, otot dan jaringan lemak merupakan organ-organ tubuh yang paling berperan dalam homeostasis glukosa. Sedangkan otak mampu memanfaatkan glukosa tanpa memerlukan insulin. Pankreas menghasilkan insulin dan glukagon, sedangkan hati merupakan tempat produksi glukosa (glukoneogenesis) dan sekaligus tempat penyimpanan glikogen. Jaringan otot juga merupakan tempat pemanfaatan glukosa serta penyimpanan glikogen. Dalam keadaan puasa, glukosa darah merupakan hasil glukoneogenesis didalam hati, sedangkan sesudah makan merupakan hasil absorbsi makanan dari usus halus. Peningkatan glukosa darah akan merangsang pankreas mensekresi insulin.4,5,6

Insulin menurunkan kadar glukosa darah melalui 2 cara :

Cara pertama , insulin menekan proses glukoneogenesis dan meningkatkan sintesis glikogen hati. Produksi glukosa di hati dirangsang oleh glukagon dan katekolamin. Glukosa sendiri menekan proses glukoneogenesis oleh hati. Cara kedua, insulin meningkatkan transpor dan metabolisme glukosa dijaringan perifer khususnya otot dan jaringan lemak. Oleh sebab itu, gangguan homeostasis glukosa dapat timbul akibat gangguan pada pankreas, jaringan perifer dan hati.4,7

Glukosa darah puasa (fasting = post absorbtive) dan glukosa darah sesudah makan (prandial) berbeda secara metabolik dan hormonal. Glukosa darah puasa merupakan “resultan” aktivitas glukoneogenesis yang dipengaruhi kadar insulin puasa (basal) dan glukagon serta katekolamin. Oleh sebab itu peningkatan glukosa darah puasa terjadi akibat kurangnya insulin puasa atau peningkatan glukagon/ katekolamin atau keduanya. Sedangkan glukosa prandial merupakan resultan aktivitas absorbsi glukosa dari usus halus atau metabolisme (ambilan dan penggunaan) glukosa di jaringan perifer (lemak dan otot) yang tergantung insulin. Peningkatan glukosa darah prandial merupakan akibat dari asupan kalori (makanan) yang berlebihan, dan atau kekurangan insulin prandial baik absolut maupun relatif (oleh karena resistensi insulin).

homeostasis glukosa

Pola sekresi insulin

Sekresi insulin pada individu normal 2

Sekresi insulin dapat dibedakan dalam 2 komponen yang berbeda, yaitu sekresi insulin basal dan sekresi insulin prandial

Sekresi insulin basal

Sekresi insulin basal (post absorptive) dipertahankan terus menerus dalam jumlah yang relatif tetap (~ 1 uU/ jam), yang terjadi diantara 2 makan, malam hari atau selama puasa.

Sekresi insulin tersebut walaupun rendah tetapi selalu dipertahankan untuk tidak sampai mengeliminasi produksi glukosa darah oleh hati (hepatic glucose production = HGP) yang penting untuk metabolisme glukosa oleh sel-sel otak. Sekresi insulin basal mempunyai korelasi yang tinggi dengan kadar glukosa darah basal.

Sekresi insulin prandial

Sekresi insulin prandial terjadi waktu makan (fed state) dan menghasilkan peningkatan yang tajam (5 – 10 x basal rate) dalam waktu yang relatif singkat (1/2 – 1 jam sesudah makan). Dalam keadaan normal sekresi tersebut kembali ke keadaan basal dalam waktu 2 – 4 jam. Kemampuan sekresi insulin prandial berkaitan erat dengan kemampuan ambilan glukosa oleh jaringan.

glukosa
profil insulin

2. Sekresi insulin pada DM tipe 2

Untuk mengatasi resistensi insulin, sel-sel β pankreas harus mampu mensekresi insulin lebih banyak. Sepanjang pankreas masih mampu mensekresi sejumlah insulin yg dibutuhkan , tidak akan terjadi gangguan toleransi glukosa atau DM.

Oleh sebab itu pada DM tipe 2 , sekresi insulin sangat bervariasi, dari hiperinsulinemi akibat resistensi insulin, sampai kekurangan insulin yang absolut akibat gangguan fungsi sel β pankreas.7,8

respons insulin

3. Sekresi insulin pada DM tipe 1

Pada DM tipe 1 , sekresi insulin tergantung dari sisa massa sel β. Bila masih ada sisa massa sel β, masih dijumpai insulin didalam darah. Bila massa sel β sudah habis, tidak ada lagi insulin didalam darah.9

insulin dmtipe1

Patogenesis terjadinya Komplikasi Diabetes

Diabetes Melitus akan disertai dengan komplikasi2 yang serius dan angka kejadian serta beratnya komplikasi ini dapat diturunkan melalui kontrol glukosa darah yang baik. Beberapa studi menunjukkan bahwa peningkatan kadar glukosa plasma mempunyai korelasi dengan terjadinya komplikasi mikro dan makrovaskular. 10


Hiperglikemi kronik

Suatu studi retrospektif dari rekam medik pasien di Rochester Minnesota menunjukkan bahwa angka kejadian DM tipe 2 per 100.000 penduduk pertahun adalah 80,1 pada populasi obes dan 45,6 pada populasi non obes. Dalam studi ini , prevalensi retinopati sebesar 2,6% pada saat diagnosis DM ditegakkan. Setelah 20 tahun angka kejadian retinopati meningkat sampai 30% pada pasien obes dan 36% pada pasien non obes. Angka kejadian kumulatif dari proteinuria persisten setelah 20 tahun adalah 24,6 %, sedangkan pada saat diagnosis awal ditegakkan hanya ditemukan 8,2%. Faktor risiko untuk terjadinya proteinuria antara lain usia pada saat diagnosis DM ditegakkan, jenis kelamin laki-laki, peningkatan kadar glukosa plasma puasa dan adanya retinopati serta komplikasi makrovaskular. Risiko untuk terjadinya Gagal Ginjal Kronik dengan adanya proteinuria persisten pada saat pertama kali diagnosis DM ditegakkan meningkat menjadi 12 kali setelah 10 tahun. The Wisconsin Epidemiologic Study melakukan evaluasi hubungan antara kadar A1c dengan komplikasi mikrovaskular. Dilakukan pemantauan terhadap pasien selama 10 tahun. Dari hasil studi ini didapatkan peningkatan kejadian retinopati yang berhubungan langsung dengan kadar A1c. Sebaliknya penurunan kadar A1c selama perjalanan penyakit terbukti menurunkan risiko terjadinya retinopati.11

The Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) yang merupakan studi berskala besar membuktikan pula pentingnya kontrol glukosa darah yang ketat pada penderita DM tipe 1, dimana pada kelompok penderita yang diberikan terapi insulin intensif terjadi penurunan bermakna angka kejadian retinopati , nefropati dan neuropati dibandingkan kelompok penderita yang mendapat terapi konvensional.7

Hasil penelitian Kumamoto study terhadap penderita DM tipe 2 juga menunjukkan bahwa kontrol glukosa darah yang ketat efektif menghambat onset dan progresivitas komplikasi mikrovaskular.

Studi longitudinal dalam skala besar terhadap penderita DM tipe 2 adalah the United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS). Studi ini bertujuan untuk menilai apakah kontrol glikemik yang ketat dapat menurunkan angka kejadian serta memperlambat progresivitas komplikasi DM. Disamping itu juga menilai apakah suatu jenis terapi lebih baik daripada yang lain. Penderita dikelompokkan kedalam kelompok terapi diet saja, sulfonilurea, metformin atau insulin dan diikuti selama 10 tahun. Sama seperti hasil studi DCCT dan Kumamoto, studi UKPDS juga membuktikan bahwa terapi intensif menurunkan risiko terjadinya komplikasi mikrovaskular. Selanjutnya, studi ini juga menunjukkan bahwa sejauh kontrol glikemik tercapai, tidak ada perbedaan efektivitas berbagai obat terhadap penurunan risiko komplikasi mikrovaskular. Sedangkan efek kontrol glikemik terhadap penurunan komplikasi makrovaskular lebih bermakna pada kelompok metformin.6


Hiperglikemi akut

Studi eksperimental menunjukkan bahwa hiperglikemi akut mempengaruhi fungsi ginjal dan syaraf, perfusi retina, vasodilatasi, faktor2 koagulasi dan proses aterogenesis.

Hiperglikemi akut akan menyebabkan hiperinfiltrasi glomerulus yang mengawali terjadinya nefropati diabetik. Hiperglikemi akut meningkatkan laju filtrasi glomerulus, yang lebih mencolok bila telah ditemukan mikroalbuminuria / proteinuria. Peningkatan laju filtrasi glomerulus yang diinduksi oleh hiperglikemi akut mempunyai onset yang cepat dan akan menetap selama hiperglikemi akut berlangsung. Suatu studi in vitro juga menunjukkan peningkatan produksi kolagen oleh sel-sel mesangium yang terpajan oleh hiperglikemi. Hiperglikemi akut juga akan menimbulkan gangguan kecepatan konduksi syaraf baik pada penderita DM maupun individu normal. Hiperglikemi akut dapat menurunkan ambang rasa nyeri pada hewan percobaan dan penderita DM. Variasi kadar glukosa plasma akan disertai dengan perubahan2 aliran darah retina. Hiperperfusi sirkulasi darah retina akan memperberat progresivitas retinopati diabetik. Hiperglikemi akut juga akan menimbulkan gangguan motilitas gastrointestinal pada penderita DM yang akan menyebabkan hambatan pengosongan lambung. 11

Hambatan pengosongan lambung ini dapat disebabkan baik oleh karena perubahan2 neuropati maupun efek langsung dari hiperglikemi akut yang menyebabkan gastroparesis. Hiperglikemi akut juga akan menyebabkan gangguan motilitas esofagus dan kontraksi kandung empedu. Hiperglikemi akut juga akan menyebabkan gangguan faktor2 koagulasi. Waktu paruh fibrinogen akan memendek, fibrinopeptida A, faktor VII dan faktor2 koagulasi lain akan meningkat.12 Kadar ICAM-1 meningkat dalam keadaan hiperglikemi akut pada penderita DM baik yang disertai maupun tanpa penyakit pembuluh darah. ICAM-1 merupakan salah satu protein proadhesi yang dapat memperberat aterogenesis. Protein2 adhesi mempengaruhi interaksi antara endothel dan lekosit yang memicu aterogenesis. Jadi hiperglikemi akut baik pada penderita DM tipe 1 maupun DM tipe 2 akan menyebabkan abnormalitas metabolisme dan biokimiawi sehingga mempercepat progresivitas komplikasi mikro serta makrovaskular. Progresivitas komplikasi mikro dan makrovaskular disebabkan karena 2 mekanisme yaitu glikosilasi non enzimatik dan stres oksidatif.

Glikemi post prandial

Glikemi post prandial merupakan respons fisiologik terhadap asupan makanan yang ditunjukkan dengan terjadinya fluktuasi dari kadar glukosa darah basal. Glikemi post prandial masih berada dalam rentang yang sempit antara 100 sampai 140 mg/dl. Hiperglikemi post prandial terjadi bila kadar glukosa darah melebihi 140 mg/dl, yang akan disertai dengan peningkatan risiko terjadinya komplikasi diabetes. Hiperglikemi post prandial pada penderita DM tipe 2 terjadi akibat hilangnya sekresi insulin fase awal dan resistensi insulin serta hiperinsulinemi, yang selanjutnya akan meningkatkan risiko komplikasi kardiovaskular. Dengan terjadinya hiperglikemi yang persisten, akan menyebabkan gangguan respons sekresi insulin dari sel-sel beta pankreas, sehingga memerlukan terapi insulin untuk mengembalikan respons sekresi insulin fase awal dan memperbaiki kontrol glukosa darah. Terapi insulin juga akan memperbaiki regulasi reseptor insulin dijaringan perifer dan memperbaiki kontrol glukosa darah serta menurunkan resistensi insulin.13

Berbagai studi menunjukkan penurunan mortalitas penderita DM usia lanjut dengan kontrol glukosa darah yang baik. Kadar glukosa darah post prandial dan puasa mempunyai korelasi dengan kadar A1c.

Namun studi2 terakhir menunjukkan bahwa hiperglikemi post prandial yang ditunjukkan dengan kadar A1c merupakan petunjuk kontrol glikemi yang lebih baik daripada kadar glukosa darah puasa. Avignon dan kawan-kawan14 melaporkan bahwa kadar glukosa plasma setelah makan siang mempunyai sensitivitas, spesifisitas dan nilai prediktif yang lebih tinggi daripada kadar glukosa puasa atau premeal. Ceriello dan kawan-kawan melaporkan bahwa hiperglikemi post prandial mempunyai korelasi dengan over produksi trombin, yang akan meningkatkan risiko kardiovaskular. Terjadi penurunan total Radical Trapping Antioxidant Parameter (TRAP) akibat hiperglikemi post prandial baik pada penderita DM maupun orang normal. Penurunan TRAP menunjukkan bahwa peningkatan kadar glukosa plasma meningkatkan stres oksidatif dan menurunkan mekanisme pertahanan anti oksidan. Terdapat bukti kuat bahwa kontrol yang baik terhadap kadar glukosa plasma puasa maupun post prandial pada penderita DM dapat menurunkan komplikasi mikro dan makrovaskular. The Honolulu Heart Study15 menunjukkan bahwa risiko PJK meningkat secara bermakna dengan meningkatnya kadar glukosa post meal. The Whitehall Study16 menunjukkan bahwa mortalitas PJK pada laki2 Inggris meningkat dua kali lipat pada kadar glukosa plasma 2 jam sesudah makan lebih dari 96 mg/dl. Prevalensi semua jenis PJK ( perubahan EKG, angina atau infark miokard) pada Islington Diabetes Survey17 meningkat dari 9% pada individu dengan kadar glukosa darah < 120 mg/dl menjadi 20% bila kadar glukosa darah ≥ 180 mg/dl. The Diabetes Intervention Study menunjukkan bahwa kadar glukosa plasma sesudah makan merupakan faktor risiko independen untuk terjadinya infark miokard dan kematian akibat PJK. Pada studi DECODE (Diabetes Epidemiology Collaborative Analysis of Diagnostic Criteria in Europe)10, peningkatan kadar glukosa plasma setelah 2 jam pembebanan disertai dengan peningkatan mortalitas yang tidak tergantung dari kadar glukosa puasa, sementara hubungan antara kadar glukosa plasma puasa dengan mortalitas tergantung dengan kadar glukosa plasma 2 jam post prandial. The Helsinki Policemen Study 16 membuktikan adanya hubungan antara kadar insulin plasma 1 dan 2 jam sesudah makan dengan kejadian PJK, yang tidak ditunjukkan oleh kadar insulin plasma puasa. The Paris Prospective Study16 mendapatkan bahwa hiperinsulinemi sesudah makan merupakan indikator yang lebih baik terhadap mortalitas PJK dibandingkan hiperglikemi.

The Quebec Cardivascular Study 10 melaporkan bahwa dalam periode studi selama 5 tahun , kadar insulin plasma puasa merupakan prediktor kuat terhadap penyakit jantung iskemik. Namun, hiperinsulinemi post prandial menggambarkan disfungsi sel beta dan resistensi insulin sehingga dapat dipakai sebagai pertanda (marker) dari patofisiologi yang mendasari DM tipe 2.


Simpulan :

Pada individu sehat, respons sel-sel beta pankreas terhadap rangsangan oleh sekretagog insulin (seperti glukosa) berlangsung secara bifasik, dimana terjadi sekresi insulin fase awal selama 10 menit setelah rangsangan, diikuti sekresi insulin fase lanjut yang berakhir dalam beberapa jam. Sekresi insulin fase awal akan menghambat produksi glukosa hati dalam keadaan puasa, sementara sekresi insulin fase lanjut berfungsi meningkatkan ambilan glukosa oleh jaringan perifer. Kedua proses ini bertujuan untuk mempertahankan kadar glukosa darah puasa dan post prandial dalam keadaan normal.

Hiperglikemi post prandial yang terjadi pada penderita DM tipe 2 terjadi akibat hilangnya sekresi insulin fase awal dan resistensi insulin serta hiperinsulinemi, yang selanjutnya akan meningkatkan risiko komplikasi kardiovaskular. Dengan terjadinya hiperglikemi yang persisten, akan menyebabkan gangguan respons sekresi insulin dari sel-sel beta pankreas, sehingga memerlukan terapi insulin untuk mengembalikan respons sekresi insulin fase awal dan memperbaiki kontrol glukosa darah. Terapi insulin juga akan memperbaiki regulasi reseptor insulin dijaringan perifer dan memperbaiki kontrol glukosa darah serta menurunkan resistensi insulin.

Daftar Pustaka


  1. Weyer C, Bogardus C, Mott DM, Pratley RE. The natural history of insulin secretory dysfunction and insulin resistance in the pathogenesis of type 2 diabetes mellitus. J Clin Invest. 1999;104:787-794.
  2. Kahn SE, McCulloch DK, Porte D Jr. Insulin secretion in the normal and diabetic human. In: Alberti KGMM, Zimmet P, DeFronzo RA, Kenn H, eds. International Textbook of Diabetes Mellitus. 2nd ed. Chichester, England: John Wiley   Sons Ltd; 1997:337-353.
  3. Wild SH, Dunn CJ, McKeigue PM, Comte S. Glycemic control and cardiovascular disease in type 2 diabetes: a review. Diabetes Metab Res Rev. 1999;15:197-204.
  4. Rosenzweig JL (1994). Principles of Insulin Therapy. In: Joslin’s Diabetes Mellitus, Kahn RC and Weir GC (eds), Lea & Febiger, Philadelphia, pp. 460-488.
  5. The Expert Committee (1997) : Report of the Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. Diabetes Care 20:1183
  6. UK Prospective Diabetes Study Group (1998). Intensive blood glucose control with sulfonylurea or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet 352:837-853.
  7. The Diabetes Control and Complications Trial Group. The effect of intensive diabetes therapy on measures of autonomic nervous system function in the Diabetes Control and Complications Trial (DCCT). Diabetologia. 1998;41:416-423.
  8. Hogewerf BJ, Mehta A and Reddy S (1996). Advances in the treatment of Diabetes Mellitus in Elderly-Development of Insulin Analogues. Drug and Aging 9:438-448.
  9. Lee WL and Zinman B (1998). From insulin to insulin analogs-progress in the treatment of type 1 diabetes. Diabetes Review 6:73-88.
  10. Haffner SM. Epidemiological studies on the effects of hyperglycemia and improvement of glycemic control on macrovascular events in type 2 diabetes. Diabetes Care. 1999;22:C54-C56.
  11. Hanssen KF. Blood glucose control and microvascular and macrovascular complications in diabetes. Diabetes. 1997;46:S101-S103.
  12. Rao AK, Chouhan V, Chen X, Sun L, Boden G. Activation of the tissue factor pathway of blood coagulation during prolonged hyperglycemia in young healthy men. Diabetes. 1999;48:1156-1161.
  13. Bruttomesso D, Pianta A, Mari A, et al. Restoration of early rise in plasma insulin levels improves the glucose tolerance of type 2 diabetic patients. Diabetes. 1999;48:99-105.
  14. Avignon A, Radauceanu A, Monnier L. Nonfasting plasma glucose is a better marker of diabetic control than fasting plasma glucose in type 2 diabetes. Diabetes Care. 1997;20:1822-1826.
  15. Rodriguez BL, Lau N, Burchfiel CM, et al. Glucose intolerance and 23-year risk of coronary heart disease and total mortality: the Honolulu Heart Program. Diabetes Care. 1999;22:1262-1265.
  16. Balkau B, Shipley M, Jarrett RJ, et al. High blood glucose concentration is a risk factor for mortality in middle-aged nondiabetic men: 20-year follow-up in the Whitehall Study, the Paris Prospective Study, and the Helsinki Policemen Study. Diabetes Care. 1998;21:360-367.
  17. Jackson CA, Yudkin JS, Forrest RD. A comparison of the relationships of the glucose tolerance test and the glycated haemoglobin assay with diabetic vascular disease in the community: the Islington Diabetes Survey. Diabetes Res Clin Pract. 1992;17:111-123.

Copyright@2009-2015 by Alwi Shahab