L


Patofisiologi dan Diagnosis Osteoporosis

Alwi Shahab

Pendahuluan

Osteoporosis adalah suatu kelainan yang ditandai dengan penurunan massa tulang dan kerusakan struktural jaringan tulang, sehingga meningkatkan risiko untuk terjadinya patah tulang. Secara epidemiologi, hampir 8 juta wanita dan 2 juta laki2 di Amerika Serikat menderita osteoporosis dan satu dari dua wanita kulit putih akan mengalami fraktur osteoporotik selama hidupnya. Osteoporosis juga dapat terjadi pada laki2 usia lanjut.

WHO mendefinisikan osteoporosis berdasarkan kepadatan mineral tulang (Bone Mineral Density = BMD) tulang spinal atau tulang paha ≤ 2.5 Standar Deviasi dibawah angka rata-rata dibandingkan wanita muda yang sehat (T score ≤ - 2,5) dari hasil pengukuran dengan DEXA (dual energy x-ray absorptiometry). Sedangkan osteopenia didefinisikan bila BMD dari tulang spinal atau tulang paha antara 1- 2,5 SD dibawah angka rata-rata.

Screen Shot 2015-01-18 at 12.39.58 PM

Tabel 1. Klasifikasi T score menurut WHO 2)

Berdasarkan penyebabnya, osteoporosis dibagi menjadi 2 golongan :

Osteoporosis primer :

  • Osteoporosis post menopause (Type I)
  • Age-associated osteoporosis (Type II)
  • Osteoporosis idiopatik, pada wanita2 premenopause, usia pertengahan dan laki-laki usia muda.

Osteoporosis sekunder, terjadi akibat berbagai penyakit kronik, pemakaian obat-obatan atau defisiensi zat-zat nutrisi tertentu.


Faktor risiko osteoporosis :

Faktor risiko terjadinya osteoporosis dapat dibagi menjadi :

A. Yang tidak dapat dimodifikasi :

  1. Ras Caucasian
  2. Pertambahan usia
  3. Jenis kelamin
  4. Menopause prematur (< 45 tahun)
  5. Periode menstruasi yang panjang


B. Yang dapat dimodifikasi :

  1. Kebiasaan merokok
  2. Alkoholisme
  3. Inaktifitas fisik
  4. Berat badan rendah
  5. Kesehatan umum yang kurang
  6. Imobilisasi yang lama


Keadaan2/ penyakit2 yang dapat meningkatkan risiko osteoporosis :

  • Anoreksia nervosa
  • Malabsorpsi
  • Hiperparatiroidisme
  • Hipertiroidisme
  • Post-transplantasi
  • Penyakit ginjal kronik
  • Penyakit hati kronik
  • Sindrom Cushing
  • Bukti radiografi --> osteopenia/ deformitas vertebra
  • Riwayat patah tulang yang tidak disebabkan oleh trauma berat
  • Keganasan
  • Penurunan tinggi badan yang signifikans --> kyphosis.


Patofisiologi :

Kesehatan tulang dipertahankan melalui keseimbangan proses remodeling tulang, dimana terjadi pergantian secara berkesinambungan dari komponen2 tulang lama dengan yang baru. Hal ini terjadi melalui proses yang melibatkan resorpsi tulang oleh osteoclast dan pembentukan massa tulang baru oleh osteoblast. Gagalnya pencapaian puncak massa tulang atau ketidakseimbangan proses remodeling dapat menimbulkan fragilitas tulang sehingga mudah terjadi patah tulang. Walaupun estrogen merupakan hormon seks utama yang berperan dalam mempertahankan homeostasis tulang, namun regulator utama dari remodeling tulang yang saat ini diketahui adalah sistem RANK/RANKL/OPG yang merupakan sistem osteoimunologik yang menentukan keberhasilan atau kegagalan homeostasis tulang. Sel-sel yang berperan dalam meresorpsi tulang yaitu osteoclast dan sel-sel sistem imun, keduanya berasal dari sel-sel hematopoietik didalam sumsum tulang. Osteoclast tumbuh dari prekursor2 sel makrofag setelah distimulasi oleh macrophage colony-stimulating factor (M-CSF) dan receptor for activated nuclear factor kappa B ligand (RANKL). Sel-sel pembentuk tulang yaitu osteoblast berasal dari sel punca mesenkimal yaitu fibroblast colony-stimulating factor (F-CSF). Selama proses remodeling tulang normal, sel-sel stroma sumsum tulang dan osteoblast memproduksi RANKL yang berikatan dengan reseptor RANK transmembran pada prekursor osteoclast dan merangsang differensiasi dan aktivasi osteoclast. Proses ini terjadi melalui faktor transkripsi, nuclear factor kappa B (NFkB), yang tidak hanya bertanggung jawab terhadap aktivasi osteoclastogenesis, melainkan juga dalam respons inflamasi. Differensiasi osteoclast dan proses inflamasi terjadi melalui regulasi interleukin-6 (IL-6). Peran utama sitokin dalam proses remodeling tulang ditunjukkan oleh fakta bahwa reseptor untuk sitokin pro inflamasi IL-1, IL-6 dan TNF-a ditemukan baik pada sel-sel prekursor osteoclast maupun osteoclast yang matang. Estrogen memiliki efek regulasi inti melalui hambatan terhadap aktivasi IL-6 dari NFkB selama proses remodeling tulang. Osteoblast juga memproduksi osteoprotegerin (OPG) yang memblok RANKL dan mempertahankan kendali proses remodeling. OPG sangat vital dalam memfasilitasi sistem RANK/RANKL/OPG. Menurunnya kadar estrogen dan aktivasi imun yang kronik atau berulang akibat proses yang terjadi secara sistemik atau dari saluran cerna dapat menyebabkan penurunan kemampuan alamiah tubuh untuk menghambat produksi RANKL. Akibatnya akan terjadi peningkatan aktifitas osteoclast. Aktifitas osteoclast diinduksi oleh sitokin-sitokin pro inflamasi dan sel T yang teraktivasi oleh RANKL, yang diduga dimodulasi oleh aksi interferon gamma (IFN γ) pada TNF receptor-associated factor 6 (TRAF-6). TRAF-6 adalah protein adaptor RANK yang memediasi aktivasi NFκB. Kemampuan modulasi IFN γ terhadap RANKL dipengaruhi oleh vitamin D dan estrogen. Proses menua tidak hanya menyebabkan penurunan produksi hormon seks tetapi juga meningkatkan kadar sitokin2 pro inflamasi dan menurunkan fungsi sistem imun.

Secara in vivo, radikal2 bebas terbukti meningkatkan resorpsi tulang sedangkan stres oksidatif menurunkan kepadatan massa tulang pada manusia. Bila terjadi defisiensi estrogen, kadar RANKL akan meningkat, sehingga kemampuan alamiah tubuh untuk membatasi faktor transkripsi TRAF-6 dan NFκB menurun, yang akan mengakibatkan IFNγ memiliki efek pro-osteoclastogenik, yang akan meningkatkan resorpsi tulang.

Dalam keadaan normal estrogen membantu mempertahankan massa tulang melalui peningkatan produksi TGF-β oleh makrofag dan hambatan aktivasi sel T CD4+. Menurunnya kadar estrogen menyebabkan peningkatan antigen presenting cell (APC) dan penurunan TGFβ serta sel T regulator (Tregs). Keadaan ini akan menyebabkan aktivasi sel T dan produksi sitokin proinflamasi serta RANKL yang akan menstimulasi osteoclastogenesis. RANKL tidak hanya mengatur fungsi osteoclast, melainkan juga sel-sel dentritik (professional antigen presenting cell). Pada inflamasi kronik, RANKL mempromosi daya tahan hidup sel dendritik dan ekspresi sitokin pro inflamasi. Toleransi oral yang merupakan respons imunologik terhadap antigen usus, dipertahankan oleh adanya mikroorganisme komensal dan dinding usus yang utuh. Integritas sel epitel dipertahankan oleh adanya organisme yang menguntungkan seperti Lactobacillus dan Bifidobacteria yang tidak mengeluarkan respons inflamasi. Bila flora usus normal dipertahankan, maka toleransi mandiri (self tolerance) imunologik melalui aktivasi sel T regulator (T regs) memungkinkan dominasi aktivasi sel T helper 2 (Th2) non inflamasi untuk merespons mikroba usus. Pertumbuhan bakteri2 patogen dan jamur dapat menyebabkan inflamasi dan meningkatkan permeabilitas usus, sehingga akan menurunkan toleransi oral. Penjelasan tradisional osteo-endokrin tentang homeostasis tulang, tidak dapat menerangkan peran penting sistem imun dalam proses remodeling dan peranan toleransi oral dalam mempertahankan kesehatan tulang. Saat ini telah diketahui bahwa beban antigen sistemik dari bakteri atau virus yang tinggi dan atau hilangnya toleransi oral akibat pertumbuhan mikroba patogen yang berlebihan mempunyai andil besar dalam patofisiologi penurunan massa tulang. Jaringan limfoid usus secara fisiologik merupakan penyekat imunologik (immunological barrier) terhadap berbagai penyakit. Bila keutuhan penyekat ini terganggu akibat hiperpermeabilitas endotel karena alergi makanan atau pertumbuhan bakteri patogen, maka penyerapan makanan akan berkurang. Akibatnya akan terjadi penurunan toleransi oral yang akan memicu terbentuknya stressor imunologik gastrointestinal yang berpengaruh pada proses remodeling tulang. Pada saat usus mengalami invasi bakteri2 patogen, professional APC, melalui aktivasi Toll-like receptors dan C-type lectin receptors, tidak dapat menekan aktivasi imun dan melepaskan sitokin proinflamasi yang akan mengaktivasi sel T helper dan menurunkan T regulator. Stres antigenik ini akan menyebabkan dominasi Thelper 1, peningkatan RANKL dan penurunan IFN-γ, sehingga akan terjadi gangguan remodeling tulang.

Toll-like receptors merupakan reseptor transmembran yang ditemukan pada makrofag, sel-sel dendritik dan beberapa sel epitel yang memainkan peranan integral dalam mempertahankan toleransi oral.

Reseptor ini akan mengenali pola molekuler bakteri dan mengeluarkan respons inflamasi yang bersifat destruktif terhadap bakteri patogen dan respons tolerogenik terhadap bakteri2 komensal. Menurunnya toleransi oral mungkin terjadi bersamaan dengan involusi kelenjar thymus (diikuti dengan penurunan sel T naïf) dan penurunan massa tulang pada manusia, yang mulai terjadi pada pertengahan usia 30 tahun. Walaupun kepadatan massa tulang tidak selalu menurun secara bermakna setelah menopause, namun percepatan kehilangan massa tulang dapat terjadi pada usia yang lebih muda.

Menurunnya jumlah sel-sel T naïf akibat inflamasi sistemik kronik atau kelebihan antigen dari usus halus akan menyebabkan ekspansi sel T oligoklonal dan penurunan aktifitas sel T helper. Penurunan aktifitas sel T helper ini akan mengurangi kemampuannya memproduksi IFNγ , dimana hal ini merupakan salah satu tanda proses menua dari sistem imun. Dengan terjadinya involusi kelenjar thymus, saluran cerna merupakan sumber dari hampir 75% sel-sel imun tubuh. Pada saat seseorang mengalami proses menua, beban antigen mengalami peningkatan dan toleransi oral mengalami penurunan, sehingga menurunkan kadar IL-2 (yang diperlukan untuk proliferasi sel T dan differensiasinya menjadi sel-sel efektor) dan IFNγ yang pada akhirnya meningkatkan ekspresi RANKL didalam sumsum tulang.


Diagnosis :

Osteoporosis dapat didiagnosis secara klinis, radiologik dan laboratorik.

Secara klinis, adanya osteopenia dapat dicurigai pada pasien-pasien yang mengalami patah tulang akibat terjatuh pada saat berdiri (low impact fracture) atau patah tulang spontan (fragility fracture).

Secara radiologik, ada beberapa modalitas pemeriksaan yang dapat menegakkan diagnosis osteoporosis, antara lain :

  • Foto Rontgen tulang, dapat mendeteksi osteoporosis bila telah terjadi kehilangan massa tulang mencapai 30% yang terlihat dengan menurunnya radiodensitas.
  • Radiographic absorptiometry :
  • Single photon absorptiometry (SPA)
  • Dual photon absorptiometry (DPA)
  • Dual Energy x-ray absorptiometry (DEXA)
  • Quantitative computed tomography (QCT)
  • Ultrasound Densitometry

Secara laboratorik, ada beberapa petanda biokimiawi (biochemical markers) yang dapat digunakan untuk mengetahui proses turnover tulang, yaitu antara lain :

1. Petanda untuk formasi tulang :

  • Bone specific alkaline phosphatase (BSAP)
  • Osteocalcin (OC)
  • Carboxy-terminal propeptide of type I collagen (PICP)
  • Amino terminal propeptide of type I collagen (PINP)

2. Petanda resorpsi tulang :

  • Hydroxyproline dalam urin
  • C-telopeptide of collagen cross-links (CTx) dalam urin
  • Cross-linked C-telopeptide of type I collagen (ICTP) dalam serum
  • Tartrate-resistant acid phosphatase (TRAP) serum


Daftar Pustaka :

  1. Lane NE. Epidemiology, etiology, and diagnosis of osteoporosis. Am J Obstet Gynecol 2006;194:S3-11.
  2. McCornick RK. Osteoporosis: Integrating Biomarkers and other Diagnostic correlates into the Management of Bone Fragility. Altern Med Rev 2007;12(2):113-145.
  3. Lash KW,Nicholson JM,Velez L,Van Harrison R,McCost J. Diagnosis and Management of Osteoporosis. Prim Care Clin Office Pract 2009;36:181-198
  4. Sweet MG,Sweet JM,Jeremiah MP,Galazka Sim S. Diagnosis and Treatment of Osteoporosis.Am Fam Physician 2009;79(3):193-202.












Copyright @ 2009-2015 by Alwi Shahab